top of page

Юношеская миоклоническая эпилепсия: проблемы диагностики и подходы к лечению.
Взгляд взрослого эпилептолога

Юношеская миоклоническая эпилепсия генетика клиника диагностика лечение прогноз

Об этой форме идиопатической генерализованной эпилепсии написано много работ. Казалось бы, все ясно и в отношении клинических проявлений, и в отношении подходов к лечению. Знаем, что юношеская миоклоническая эпилепсия (ЮМЭ) характеризуется триадой приступов: миоклониями, генерализованными судорожными приступами и абсансами. Знаем, что приступы провоцируются недосыпанием и в лечении категорически противопоказан карбамазепин.

Так почему же часто в практике эпилептолога появляются случаи нераспознанной ЮМЭ с карбамазепином в схеме терапии? О проблемах диагностики и подходах к лечению мы и поговорим ниже.

Статья получилась обширной и может быть полезная как врачам-неврологам, студентам медицинских ВУЗов, так и широкому кругу читателей.

Что такое юношеская миоклоническая эпилепсия? История вопроса

Юношеская миоклоническая эпилепсия представляет собой форму идиопатической генерализованной эпилепсии (ИГЭ), основным клиническим симптомом которой являются миоклонические приступы с дебютом в подростковом возрасте [1]. Безусловно, что подростки скоро станут взрослыми, и этим заболеванием придется заниматься именно взрослому эпилептологу.

Первое упоминание о ЮМЭ встречается во французской литературе в 1867 г.  в работах Herpin [2]. Детальное описание миоклоний приведено в трудах Rabot в 1899 г. [3]. В начале 20 в. Janz и Christian, Castells и Mendilaharsu дали описание ЮМЭ как отдельной формы идиопатической генерализованной эпилепсии [4,5]. Однако, в англоязычной литературе термин ЮМЭ появился только в 1980-х годах [6,7].

По некоторым данным ЮМЭ составляет 26% случаев ИГЭ и 10% всех случаев эпилепсии, соотношение лиц женского и мужского пола составляет 1,2:1 [8].

Патогенез (развитие) юношеской миоклонической эпилепсии

Ученые подчеркивают существование множества механизмов, лежащих в основе развития ЮМЭ [1,6].

Классификация и патогенез генерализованных приступов.png

Исследования, проведенные Gloor, предполагают существование кортиконуклеарной теории возникновения генерализованных эпилепсий. Данная теория подчеркивает значение кортикальной гипервозбудимости (т.е. возбудимости клеток коры головного мозга) и аномальной таламокортикальной циркуляции (циркуляции возбуждения между корой головного мозга и таламусом) в развитии генерализованного приступа [9].

В ряде работ описано наличие при ЮМЭ микродисгенезий (структурных аномалий), предположительно вследствие нарушений нейрональной миграции [10].

Генетика, или как наследуется юношеская миоклоническая эпилепсия

У пациентов с ЮМЭ нередко отягощен семейный анамнез, т.е. в семье есть случаи идиопатической генерализованной эпилепсии. На основе анализа семейных и близнецовых случаев исследователи заключили, что большинство ИГЭ, так же как и идиопатических парциальных эпилепсий (ИПЭ), имеют мультифакториальный тип наследования. Поэтому и формы ИГЭ в одной семье могут быть различными [11-14].

Ниже лаконично объясняю понимание генетической эпилепсии в наше время.

что такое генетические эпилепсии.png

  • Гены, ответственные за развитие ЮМЭ, картированы на 1p-, 3p-, 6р-, 8q и 15q- хромосомах [15,16,17,18,19].

  • У пациентов с ЮМЭ описаны мутации CACNB4- гена (на 2q -хромосоме), CLCN2 гена (на 3q- хромосоме), GABRA1- гена(5q-хромосоме), и  EFHC1- гена (на 6p-хромосоме) [20, 21, 22, 23, 24, 25].

Роль каналопатий

йонные каналы и эпилепсия

  • Все известные мутации предположительно влияют на нейрональную возбудимость.

  • Mulley и соавт. заключили, что

"чуть ли не все описанные идиопатические эпилепсии с известными молекулярными основами являются каналопатиями ... Мутации генов ионных каналов являются распространенной причиной редких эпилептических синдромов, но редкой причиной распространенных” [26].

мутации и эпилепсия

  • Escayg и соавт. определили кодирующие и некодирующие аллели гена кальциевого канала человека CACNB4 у пациентов с ИГЭ и эпизодической атаксией [22].

  • Некоторые исследователи высказываются о том, что полиморфизм гена α1-А-субъединицы потенциал-зависимого кальциевого канала (CACNA1A) может предрасполагать к развитию ИГЭ. [27,28,29].

  • Полиморфизм гена калиевых каналов KCNJ10 предположительно ассоциирован с развитием типичных для ЮМЭ приступов [30]. Было выдвинуто предположение, что полиморфизм гена калиевого канала KCNQ3 (EBN2, локус 8q24) может предрасполагать к развитию ЮМЭ в южно-индийских семьях. Кроме того, экспрессия гена KCNQ3 объясняет дебют ЮМЭ в подростковом возрасте, в то время как мутации в KCNQ2- гене приводят к раннему дебюту доброкачественных семейных неонатальных судорог (ДСНС) [35].  В то же время, мутации в KCNQ3 описаны в мексикано-американских семьях с ДСНС[30].

  • В некоторых исследованиях была показана заинтересованность хлорных каналов в развитии ЮМЭ. В случае мутации на 3q- хромосоме в ClCN2- гене, кодирующем ClC-2 потенциал- зависимые хлорные каналы, предполагается существование дефекта ГАМК- опосредованного торможения [21,23].  

  • KCNMB3- ген, расположенный в 3q26 локусе, кодирует регуляторные субъединицы активируемых кальцием калиевых каналов (B-каналы). Описаны четыре мутации данного гена у лиц, страдающих эпилепсией, в том числе ЮМЭ [31].

ГАМК-опосредованное торможение

Изменения ГАМК- опосредованного торможения имеются также в случае аутосомно-доминантного наследования ЮМЭ (мутация в GABRA1-гене, кодирующем α1-субъединицу GABAA -рецептора) [20,32]. Интересно, что локус 5q34, где картирован GABRA1-ген, содержит также GABRG2- ген, ответственный за развитие генерализованной эпилепсии фебрильные судороги + (ГЭФС+) и абсансной эпилепсии с фебрильными судорогами [33,34].

Другие исследователи предполагают связь развития ЮМЭ с локусами 6p11, 6p21, 15q14 [11,14,15,17,18, 36, 37,38].

Может быть что-то еще?

Suzuki и соавт., обозревая и расширяя предыдущие исследования, описали EFHC1- ген в локусе 6p12. Пять известных мутаций данного гена связаны с развитием ЮМЭ в шести из сорока четырех семей [18,25,37]. EFHC1, в отличие от других генов эпилепсии, не кодирует ионные каналы, а моделирует и взаимодействует с потенциал-зависимыми кальциевыми каналами, что приводит к повышенной плотности нейронов и формированию замкнутых циклов постоянной циркуляции возбуждения. Микродисгенезии при ЮМЭ могут быть видимым проявлением данного процесса. Полиморфизм EFHC1-гена, кроме того, лежит в основе нарушения кальциевого обмена и повышения чувствительности к депривации сна и другим провоцирующим факторам у пациентов с ЮМЭ [71]. Мутации в EFHC1- гене также были определены у пациентов с другими формами ИГЭ [39,40].

Pal и соавт. высказываются, о возможности развития ЮМЭ при наличии мутации в гене BRD2 локуса 6p21. BRD2- ген предположительно определяет возраст дебюта ЮМЭ [41].

Клинические проявления юношеской миоклонической эпилепсии

Дебют ЮМЭ отмечается преимущественно с миоклонических приступов в возрасте 8-26 лет, с пиком манифестации в 12-18 лет, однако известны случаи более раннего или, наоборот, позднего дебюта [42,43,44,45].

При данном синдроме могут развиваться три типа приступов:

1) обязательные для ЮМЭ миоклонические приступы;

2) генерализованные судорожные приступы (ГСП);

3)абсансы.

клиника юношеской миоклонической эпилепсии (ЮМЭ)

Провокаторы приступов

провокаторы приступов при ЮМЭ

Главными провокаторами приступов при ЮМЭ являются:

  • депривация сна (недосыпание),

  • насильственное пробуждение,

  •  ритмическая фотостимуляция [7,46].

В некоторых случаях отмечается индукция приступов праксисом, то есть выполнением действий, требующих концентрации внимания, а также разговором и чтением [47,48].

Широко известно негативное влияние алкоголя на течение эпилепсий, в частности ЮМЭ. Особенно риск приступов высок в абстиненции.

​Что такое миоклонические приступы?

Миоклонии представляют собой единичные или короткие аритмичные подергивания верхних, а иногда и нижних конечностей, обычно при ясном сознании преимущественно при пробуждении. Подергивания настолько внезапны, что пациент может ронять вещи из рук, спотыкаться. Миоклонические могут оставаться незамеченными до развития ГСП, в связи с этим необходим тщательный сбор анамнеза. Лица, страдающие ЮМЭ, часто не испытывают дискомфорта из-за подобных приступов и отказываются от приема антиэпилептических препаратов (АЭП). Задачей врача в таких случаях является подробное объяснение, почему терапию стоит назначать незамедлительно (мы боимся присоединения генерализованных судорожных приступов).

миоклонические приступы

Генерализованные судорожные приступы при ЮМЭ

ГСП отмечаются у большинства пациентов и чаще присоединяются спустя 1-2 года с момента дебюта, приблизительно в 1/3 случаев ГСП являются первыми появившимися приступами [43].

 ГСП провоцируются депривацией сна или внезапным пробуждением [1,49]. Они настолько значимы для больных, что пациенты и их родственники часто забывают о других, миоклонических, приступах, наличие которых должен выяснить врач при активном сборе анамнеза. Связь между этими приступами становится очевидна у пациентов, у которых за несколько секунд или минут до ГСП появляются миоклонические подергивания (клонико-тонико-клонические приступы). В других случаях ГСП начинаются без предшествующих миоклоний.

Абсансы при юношеской миоклонической эпилепсии

В 1\3 случаев ЮМЭ наблюдаются абсансы (чаще простые, не превышающие по длительности 5-10 секунд, отмечающиеся преимущественно в утренние часы). Они могут появляться как первый тип приступов при развитии заболевания или на поздних стадиях.

Диагностика юношеской миоклонической эпилепсии

Неврологический и нейропсихологический осмотр

В типичных случаях, никаких неврологических или психиатрических отклонений не обнаруживается. Интеллектуальные способности пациента не страдают, но их индивидуальность часто оказывается незрелой.

ЭЭГ при юношеской миоклонической эпилепсии

ЭЭГ при юношеской миоклонической эпилепсии

Типичными ЭЭГ- признаками ЮМЭ являются билатерально-синхронные полипик-волновые комплексы с частотой 4-6Гц с фронтальным акцентом при нормальной фоновой активности [50]. Данная эпилептиформная активность может быть зафиксирована между приступами (итериктально). Однако при наличии в ходе ЭЭГ- исследования миоклонических приступов, последние обязательно должны сопровождаться типичными ЭЭГ- признаками ЮМЭ. В противном случае диагноз ЮМЭ не правомочен.

При отсутствии отклонений в стандартной ЭЭГ, необходимо провести ЭЭГ-мониторинг с захватом периода засыпания, ночного сна, пробуждения. Вероятность регистрации эпиактивности на ЭЭГ повышается при депривации сна.

ЭЭГ- исследование у пациентов с подозрением на эпилепсию всегда должно включать пятиминутную гипервентиляцию и ритмическую фотостимуляцию (РФС) с частотой 2-40 Гц.

Гипервентиляция усиливает пик-волновую активность во всех случаях ИГЭ, а реакция на РФС положительна (пик-волновая активность с/без клинических симптомов) почти у 50% пациентов с ЮМЭ. Максимальный уровень чувствительности достигается при частоте 12-30 Гц. Появление пик- или полипик-волновой активности на ЭЭГ при проведении РФС носит название фотопароксизмального ответа.

Фотосенситивность, скотосенситивность и фотопароксизмальный ответ при юношеской миоклонической эпилепсии

фотосенситивность, скотосенситивность, фотопароксизмальный ответ

Фотосенситивность- более широкое понятие, чем фотопароксизмальный ответ. Оно включает в себя как появление эпилептиформной активности на ЭЭГ, так и присоединение эпилептических приступов в лабораторных или бытовых условиях. Фотосенситивность — это генетически детерминированный, зависимый от возраста признак, с пиком манифестации в возрастной группе 12-25 лет и более распространенный среди женщин (соотношение женщин и мужчин 55:45). Среди всех эпилептических синдромов этот феномен больше всего связан именно с ЮМЭ [46].

 У фотосенситивных пациентов существует риск развития приступов при просмотре телевизора, наблюдении отражающей водной поверхности, солнечного света сквозь листву, при свете стробоскопов на дискотеке.

Чувствительность при закрытии глаз (скотосенситивность) наблюдается у 5% пациентов с ЮМЭ. Она обычно выявляется во время электроэнцефалографии, когда легкие вспышки аритмичных пик-волн, часто с преобладанием в затылке, повторяются в течение 2 (максимум 3) секунд после закрытия глаз [46].

Наскальпная ЭЭГ выявляет наличие фокальной интериктальной (межприступной) эпилептиформной активности  в 30.3% случаев [51].

МРТ при юношеской миоклонической эпилепсии

Хотя ЮМЭ рассматривается как идиопатический эпилептический синдром, что по определению предполагает отсутствие структурных дефектов в веществе головного мозга, при проведении нейровизуализации иногда обнаруживаются структурные изменения. Исследования выявили их наличие как в мезиальных лобных структурах (т.е. расположенных ближе к срединным, глубинным областям), так и более обширно [52].

Используя метод магнитно-резонансной спектроскопии (МРС), Savic и соавт. показали уменьшение N-ацетиласпартата (NAA) в лобной доле, в последующем отметив данную особенность для пациентов с ЮМЭ без тонико-клонических судорог. В этих же работах показано снижение уровня холина и миоинозитола в таламусе при ЮМЭ [40, 53]. Некоторые авторы, изучая данные МРС у пациентов с ЮМЭ, отметили снижение соотношения (NAA)\фосфокреатинин [54, 55].

МРТ норма.jpg

У пациентов с ИГЭ, в том числе с ЮМЭ, проводились исследования с совместным применением ЭЭГ и функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ). Согласно полученным данным, на фоне билатеральной пик-волновой активности у большинства пациентов были отмечены билатеральная таламическая активация с увеличением зависимого от уровня насыщения крови кислородом сигнала (blood oxygenation level–dependent (BOLD) signal) и билатеральная инактивация лобных, теменных и задних цингулярных областей [56].

При проведении ряда биохимических исследований авторы преследовали цель обнаружить метаболические отклонения, влияющие на кортикальную функцию при генерализованных эпилепсиях. Rainesalo и соавт. отметили снижение захвата ГАМК тромбоцитами у пациентов с ЮМЭ и увеличение активности катаболического фермента ГАМК- трансаминазы, что указывает на церебральную ГАМК- ергическую дисфункцию [57]. Те же авторы выявили увеличение иктального уровня глутамата в плазме, который незначительно менялся в постприступном периоде [58].

Нейрофизиологические исследования, проводимые в отношении пациентов с рефлекторными приступами, провоцируемыми умственными нагрузками, письмом, составлением плана действий, предоставляют данные о наличии во многих случаях ЮМЭ и других ИГЭ локальной лобной гипервозбудимости [1,6,59,60].

Taylor и соавт. обнаружили ряд совпадений в клинике ЮМЭ и идиопатической фотосенситивной затылочной эпилепсии (ИФЗЭ):

  • наличие у пациентов с ЮМЭ зрительной ауры и поворота головы в начале приступа, типичных для ИФЗЭ,

  • сосуществование миоклоний и окципитальных (затылочных) спайков у лиц с обоими синдромами [61].

Дифференциальный диагноз юношеской миоклонической эпилепсии

дифференциальный диагноз ЮМЭ

Приступ миоклонии может быть ошибочно расценен как фокальный моторный приступ. Для правильной постановки диагноза необходимы тщательный анамнез и точное описание приступов, проведение ЭЭГ. Ошибки в диагностике могут повлечь за собой неадекватную терапию, неэффективность которой приведет к классификации подобного случая как рефрактерного (невосприимчивого) к лечению.

Пациентам с ЮМЭ может быть ошибочно поставлен диагноз идиопатической эпилепсии с изолированными судорожными приступами, чего можно избежать при тщательном сборе анамнеза.

Кроме того, ЮМЭ необходимо дифференцировать с прогрессивными миоклоническими эпилепсиями (особенно с болезнью Лафора и Унферрихта-Лундборга), которые также наблюдаются в подростковом возрасте и на ранних этапах могут напоминать ЮМЭ. В данном случае наблюдаются неврологическая и когнитивная патология, замедление фоновой активности на ЭЭГ, фотосенситивность при низкой частоте мелькания (1-4 Гц), недостаточный ответ на адекватное лечение.

Лечение юношеской миоклонической эпилепсии

Ранее лидерами в лечении юношеской миоклонической эпилепсии являлись препараты вальпроевой кислоты. Они высоко эффективны, но вызывают ряд побочных эффектов, которые особенно актуальны для женщин детородного возраста:

Также выявлено, что вальпроаты обладают тератогенным эффектом, т.е. могут вызывать нарушение эмбрионального развития плода при приёме препаратов матерью.  На сегодняшний день есть предписания, согласно которым мы не можем назначать вальпроаты женщинам детородного возраста с юношеской миоклонической эпилепсией.

леветирацетам

В настоящее время препаратом выбора стартовой терапии является Леветирацетам. Он хорошо переносится и эффективно устраняет все три вида приступов, в том числе сопровождающихся фотосенситивностью.

Что касается ламотриджина, то он эффективен в отношении генерализованных судорожных приступов и абсансов, но может учащать миоклонии.

К резервным препаратам относятся топирамат, зонисамид, перампанел и фенобарбитал.

Аггравировать, т.е. учащать приступы могут карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, габапентин, вигабатрин. Соответственно их назначения нужно избегать.

Прогноз (вместо заключения)

Юношеская миоклоническая эпилепсия при правильном подборе терапии хорошо поддается лечению, и пациенты достигают ремиссии в кратчайшие сроки. Однако эффективность антиконвульсантов зависит от соблюдения режима сна и бодрствования и исключения провокаторов (алкоголизации и фотостимуляции).

По собственным данным, рецидивы приступов при ЮМЭ после отмены лечения отмечаются в 75% случаев. Даже если у пациента в течение 3 лет нет приступов и на ЭЭГ-мониторинге эпиактивности нет, риск возобновления приступов после отмены терапии остается высоким. Ниже представлены выдержки из собственной диссертации. ДАЭ-детская абсансая эпилепсия, ЮМЭ- юношеская миоклоническая эпилепсия, ИГЭ с ИГСП- идиопатическая генерализованная эпилепсия с изолированными судорожными приступами.

идиопатическая генерализованная эпилепсия у взрослых

Возобновлению приступов способствуют провоцирующие факторы. К рецидивам располагают отягощенный по эпилепсии семейный анамнез, уже имеющиеся ранее срывы ремиссии, а также фотопароксизмальный ответ на ЭЭГ.

рецидивы при юношеской миоклонической эпилепсии

Основной ошибкой пациентов является самостоятельная отмена терапии без согласования со специалистом. Призываю по всем интересующим вопросам обращаться к эпилептологу и не допускать рецидивов эпилептических приступов.

Литература

  1. 84. Zifkin B, Andermann E, Andermann F. Mechanisms, genetics, and pathogenesis of juvenile myoclonic epilepsy. Curr Opin Neurol. 2005;18:147–153.

  2. 38. Herpin TH. Des accès incomplets d'épilepsie. Paris: Baillière; 1867.

  3. 63. Rabot. De la myoclonie épileptique. Paris: Thèse; 1899.

  4. 16. Castells C, Mendilaharsu C. La epilepsia mioclónica bilateral y consciente. Acta Neurol Latinoamer. 1958;4:23–48.

  5. 42. Janz D, Christian W. Impulsiv-Petit mal. Dtsch Z Nervenheilk. 1957;176:348–386.

  6. Asconape J, Penry JK. Some clinical and EEG aspects of benign juvenile myoclonic epilepsy. Epilepsia. 1984;25:108–114.

  7. 22. Delgado-Escueta AV, Enrile-Bacsal F. Juvenile myoclonic epilepsy of Janz. Neurology. 1984;34:285–294.

  8. 43. Janz D, Durner M. Juvenile myoclonic epilepsy. In: Engel J Jr, Pedley TA, eds. Epilepsy: A Comprehensive Textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1998:2389–2400.

  9. 31. Gloor P. Generalized epilepsy with spike-and-wave discharge: a reinterpretation of its electrographic and clinical manifestations. The 1977 William G. Lennox Lecture, American Epilepsy Society. Epilepsia. 1979;20:571–588.

  10. 57. Opeskin K, Kalnins RM, Halliday G, et al. Idiopathic generalized epilepsy. Lack of significant microdysgenesis. Neurology. 2000;55:1101–1106.

  11. 3. Andermann E. Multifactorial inheritance of generalized and focal epilepsy. In: Anderson VE, Hauser WA, Penre JK, Sing CS, et al., eds. Genetic Basis of the Epilepsies. New York: Raven Press; 1982:355–374.

  12. 10. Berkovic SF, Howell RA, Day DA, et al. Epilepsies in twins: genetics of the major epilepsy syndromes. Ann Neurol. 1998;43:435–445.

  13. 4. Andermann F, Berkovic S. Idiopathic generalized epilepsy with generalized and other seizures in adolescence. Epilepsia. 2001;42:317–320.

  14. 12. Bianchi A, Viaggi S, Chiossi E, LICE Episcreen Group. Family study of epilepsy in first degree relatives: data from the Italian Episcreen Study. Seizure. 2003;12:203–210.

  15. 25. Elmslie FV, Rees M, Williamson MP, et al. Genetic mapping of a major susceptibility locus for juvenile myoclonic epilepsy on chromosome 15q. Hum Mol Genet. 1997;6(8):1329–1334.

  16. 32. Gourfinkel-An I, Baulac S, Nabbout R, et al. Recent insights into the implication of ion channels in familial forms of epilepsies associated or nonassociated to febrile convulsions [in French]. Rev Neurol (Paris). 2004;160:S90–S97.

  17. 33. Greenberg DA, Delgado-Escueta AV, Widelitz H, et al. Juvenile myoclonic epilepsy (JME) may be linked to the BF and HLA loci on human chromosome 6. Am J Med Genet. 1988;31(1):185–192.

  18. 46. Liu AW, Delgado-Escueta AV, Gee MN, et al. Juvenile myoclonic epilepsy in chromosome 6p12-p11: locus heterogeneity and recombinations. Am J Med Genet. 1996;63:438–446.

  19. 79. Whitehouse WP, Rees M, Curtis D, et al. Linkage analysis of idiopathic generalized epilepsy (IGE) and marker loci on chromosome 6p in families of patients with juvenile myoclonic epilepsy: no evidence for an epilepsy locus in the HLA region. Am J Hum Genet. 1993;53(3):652–662.

  20. Cossette P, Liu L, Brisebois K, et al. Mutation of GABRA1 in an autosomal dominant form of juvenile myoclonic epilepsy. Nat Genet. 2002;31(2):184–189.

  21. D'Agostino D, Bertelli M, Gallo S, et al. Mutations and polymorphisms of the ClCN2 gene in idiopathic epilepsy. Neurology. 2004;63:1500–1502.

  22. 26. Escayg A, De Waard M, Lee DD, et al. Coding and noncoding variation of the human calcium-channel beta4-subunit gene CACNB4 in patients with idiopathic generalized epilepsy and episodic ataxia. Am J Hum Genet. 2000;66(5):1531–1539.

  23. 35. Haug K, Warnstedt M, Alekov AK, et al. Mutations in CLCN2 encoding a voltage-gated chloride channel are associated with idiopathic generalized epilepsies. Nat Genet. 2003;33(4):527–532.

  24. 67. Sander T, Schulz H, Saar K, et al. Genome search for susceptibility loci of common idiopathic generalised epilepsies. Hum Mol Genet. 2000;9:1465–1472.

  25. 71. Suzuki T, Delgado-Escueta AV, Aguan K, et al. Mutations in EFHC1 cause juvenile myoclonic epilepsy. Nat Genet. 2004;36:843–849.

  26. 56. Mulley JC, Scheffer IE, Petrou S, et al. Channelopathies as a genetic cause of epilepsy. Curr Opin Neurol. 2003;16:171–176.

  27. 18. Chioza B, Wilkie H, Nashef L, et al. Association between the [alpha]1A calcium channel gene CACNA1A and idiopathic generalized epilepsy. Neurology. 2001;56:1245–1246.

 

  1. Fletcher CF, Lutz CM, O'Sullivan TN, et al. Absence epilepsy in tottering mutant mice is associated with calcium channel defects. Cell. 1996;87:607–617.

  2. 58. Ophoff RA, Terwindt GM, Vergouwe MN, et al. Familial hemiplegic migraine and episodic ataxia type 2 are caused by mutations in the Ca2+ channel gene CACNL1A4. Cell. 1996;87:543–552.

  3. 13. Buono RJ, Lohoff FW, Sander T, et al. Association between variation in the human KCNJ10 potassium ion channel gene and seizure susceptibility. Epilepsy Res. 2004;58:175–183.

  4. 39. Hu S, Labuda MZ, Pandolfo M, et al. Variants of the KCNMB3 regulatory subunit of maxi BK channels affect channel inactivation. Physiol Genom. 2003;15:191–198.

  5. 29. Gallagher MJ, Song L, Arain F, et al. The juvenile myoclonic epilepsy GABAA receptor [alpha]1 subunit mutation A322D produces asymmetrical, subunit position-dependent reduction of heterozygous receptor currents and [alpha]1 subunit protein expression. J Neurosci. 2004;24:5570–5578.

  6. 8. Baulac S, Huberfeld G, Gourfinkel-An I, et al. First evidence of GABAA receptor dysfunction in epilepsy: a mutation in the [gamma]2-subunit gene. Nat Genet. 2001;28:46–48.

  7. 78. Wallace RH, Marini C, Petrou S, et al. Mutant GABAA receptor [gamma]2-subunit in childhood absence epilepsy and febrile seizures. Nat Genet. 2001;28:49–52.

  8. 77. Vijai J, Kapoor A, Ravishankar HM, et al. Genetic association analysis of KCNQ3 and juvenile myoclonic epilepsy in a South Indian population. Hum Genet. 2003;113:461–463.

  9. 6. Bai D, Alonso ME, Medina MT, et al. Juvenile myoclonic epilepsy: linkage to chromosome 6p12 in Mexico families. Am J Med Genet. 2002;113:268–274.

  10. 45. Liu AW, Delgado-Escueta AV, Serratosa JM, et al. Juvenile myoclonic epilepsy locus in chromosome 6p21.2-p11: linkage to convulsions and electroencephalography trait. Am J Hum Genet. 1995;57:368–381.

  11. 62. Pinto D, de Haan GJ, Janssen GA, et al. Evidence for linkage between juvenile myoclonic epilepsy-related idiopathic generalized epilepsy and 6p11–12 in Dutch families. Epilepsia. 2004;45:211–217.

  12. 48. Ma S, Blair MA, Abou-Khalil B, et al. Mutations in the GABRA1 and EFHC1 genes are rare in familial juvenile myoclonic epilepsy. Epilepsy Res. 2006;71(2–3):129–134.

  13. 69. Savic I, Österman Y, Helms G. MRS shows syndrome differentiated metabolite changes in human-generalized epilepsies. NeuroImage. 2004;21:163–172.

  14. 60. Pal DK, Evgrafov OV, Tabares P, et al. BRD2 (RING3) is a probable major susceptibility gene for common juvenile myoclonic epilepsy. Am J Hum Genet. 2003;73:261–270.

  15. 20. Cutting S, Lauchheimer A, Barr W, et al. Adult-onset idiopathic generalized epilepsy: clinical and behavioral features. Epilepsia. 2001;42(11):1395–1398.

  16. 24. Durner M. HLA und Epilepsie mit Impulsiv – petit mal. Thesis, Freie Universitat, Berlin; 1988.

  17. 30. Gilliam F, Steinhoff BJ, Bittermann H-J, et al. Adult myoclonic epilepsy: a distinct syndrome of idiopathic generalized epilepsy. Neurology. 2000;55:1030–1033.

  18. 49. Marini C, King MA, Archer JS, et al. Idiopathic generalised epilepsy of adult onset: clinical syndromes and genetics. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003;74:192–196.

  19. 6. Wolf P., Goosses R. Relation of photosensitivity to epileptic syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiat 1986; 49: 1368-1391.

  20. 3. Matsuoka H., Takahashi T., Sasaki M. et al. Neuropsychological EEG activation in patients with epilepsy. Brain 2000; 123: 318-330.

  21. 7. Wolf P., Mayer Th. Juvenile Myoclonic Epilepsy: A Syndrome Challenging Syndromic Concepts? In: B. Schmitz, Th. Sander (eds.): Juvenile Myoclonic Epilepsy. The Janz Syndrome. Petersfield 2000; 33-39.

  22. 75. Thomas P, Genton P, Gelisse P, et al. Epilepsie myoclonique juvenile. In: Roger J, Bureau M, Dravet C, eds. Les syndromes epileptiques de l'enfant et de l'adolescent. John Libby & Co.; 2002:335–356.

  23. 82. Wolf P. Regional manifestation of idiopathic epilepsy. Introduction. In: Wolf P, ed. Epileptic Seizures and Syndromes. London: John Libbey; 1994:265–267.

  24. 61. Panayiotopoulos CP, Obeid T, Tahan AR. Juvenile myoclonic epilepsy: a 5-year prospective study. Epilepsia. 1994;35:285–296.

  25. 81. Woermann FG, Free SL, Koepp MJ, et al. Abnormal cerebral structure in juvenile myoclonic epilepsy demonstrated with voxel-based analysis of MRI. Brain. 1999;122:2101–2107.

  26. 68. Savic I, Lekvall A, Greitz D, et al. MR spectroscopy shows reduced frontal lobe concentrations of N-acetyl aspartate in patients with juvenile myoclonic epilepsy. Epilepsia. 2000;41:290–296.

  27. 11. Bernasconi A, Bernasconi N, Natsume J, et al. Magnetic resonance spectroscopy and imaging of the thalamus in idiopathic generalized epilepsy. Brain. 2003;126:2447–2454.

  28. Mory S, Li LM, Guerreiro CAM, et al. Thalamic dysfunction in juvenile myoclonic epilepsy: a proton MRS study. Epilepsia. 2003;44:1402–1405.

  29. Agakhani Y, Bagshaw AP, Benar CG, et al. fMRI activation during spike and wave discharges in idiopathic generalized epilepsy. Brain. 2004;127:1127–1144.

  30. 65. Rainesalo S, Saransaari P, Peltola J, et al. Uptake of GABA and activity of GABA-transaminase in platelets from epileptic patients. Epilepsy Res. 2003;53:233–239.

  31. 64. Rainesalo S, Keranen T, Palmio J, et al. Plasma and cerebrospinal fluid amino acids in epileptic patients. Neurochem Res. 2004;29:319–324.

  32. 15. Casaubon L, Pohlmann-Eden B, Khosravani H, et al. Video-EEG evidence of lateralized clinical features in primary generalized epilepsy with tonic-clonic seizures. Epileptic Disord. 2003;5:149–156.

  33. 40. Inoue Y, Zifkin B. Praxis induction and thinking induction: one or two mechanisms? A controversy. In: Wolf P, Inoue Y, Zifkin B, eds. Reflex Epilepsies. Current Problems in Epilepsy Series. Vol. 19. Paris: John Libbey Eurotext; 2004:41–55.

  34. 74. Taylor I, Marini C, Johnson MR, et al. Juvenile myoclonic epilepsy and idiopathic photosensitive occipital lobe epilepsy: is there overlap? Brain. 2004;127:1878–1886.

bottom of page